今日Cell重磅：失去肠道菌群，虫媒病毒如何乘虚而入？| 热心肠日报

今天是第1521期日报。

Cell：肠道细菌如何帮助抵抗虫媒病毒感染？

Cell[IF:38.637]

① 与正常小鼠相比，无菌或抗生素处理的小鼠在接种基孔肯雅病毒（CHIKV）1天内，会发生更严重的全身性感染；② 这些小鼠中，浆细胞样树突状细胞（pDC）的TLR7-MyD88信号改变，因而无法在CHIKV感染时快速产生I型干扰素（IFN）；③ 这导致血液单核细胞中的IFN刺激基因（ISG）表达减少，易被病毒感染；④ 定植特定梭菌或补充其产生的次级胆汁酸脱氧胆酸，可恢复小鼠的pDC和MyD88依赖性的I型IFN应答，从而限制系统性CHIKV感染和向蚊子的传播。

The Intestinal Microbiome Restricts Alphavirus Infection and Dissemination through a Bile Acid-Type I IFN Signaling Axis
07-14, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.029

【主编评语】基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种由蚊虫传播的虫媒甲病毒属病毒，可导致基孔肯雅热——一种以发热、皮疹及关节疼痛为主要特征的急性传染病。哪些因素在影响人体对这种病毒感染的易感性，尚不清楚。《Cell》发表的一项最新小鼠研究表明，肠道共生菌能通过特定的次级胆汁酸产物，促进浆细胞样树突状细胞快速产生IFN信号，诱导血液单核细胞表达ISG基因，从而增强抗病毒免疫应答，减少CHIKV感染和传播。这些发现加深了人们对肠道菌群调控免疫反应的认知，为进一步开发相关抗病毒干预手段提供了新思路。（@mildbreeze）

Cell子刊：高脂饮食+抗生素增加前驱IBD风险，原因何在？

Cell Host and Microbe[IF:15.923]

① 前驱炎症性肠病（pre-IBD）患者的粪便菌群组成改变，肠杆菌科增多、梭菌纲减少，该特征可将这类患者与IBS患者区分开；② 高脂饮食+抗生素治疗史是pre-IBD的风险因素，并在小鼠模型中得到验证；③ 抗生素+高脂饮食损伤了小鼠结肠上皮细胞的线粒体功能，肠腔氧含量升高引起肠杆菌科过度生长，加剧了低度粘膜炎症；④ 用5-氨基水杨酸（一种刺激线粒体活动的PPAR-γ激动剂）恢复结肠上皮的线粒体生物能学，可缓解小鼠的pre-IBD症状。

High-Fat Diet and Antibiotics Cooperatively Impair Mitochondrial Bioenergetics to Trigger Dysbiosis that Exacerbates Pre-inflammatory Bowel Disease
07-14, doi: 10.1016/j.chom.2020.06.001

【主编评语】肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）的临床症状存在部分重叠，具有低度粘膜炎症的IBS患者可被认为是前驱/亚临床IBD（pre-IBD）。《Cell Host and Microbes》发表的一项最新研究，通过临床样本分析发现，抗生素和高脂饮食的协同作用，会增加罹患pre-IBD的风险，伴随特定的肠道菌群失调特征。在小鼠模型中，抗生素和高脂饮食共同损伤了肠上皮线粒体功能，从而驱动了肠道菌群失调，加剧粘膜炎症。（@mildbreeze）

肠杆菌科抑制皮质酮产生以促进炎症应答

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在无菌小鼠或抗生素处理后的小鼠中，5-FU诱导的炎症及小肠损伤降低；② 5-FU改变肠道菌群组成，导致肠杆菌科（包括大肠杆菌）在粪便、小肠及损伤组织富集；③ 环丙沙星处理以抑制肠杆菌科的生长，可缓解5-FU诱导的组织损伤；④ 在无菌小鼠中单独定殖大肠杆菌（而非脆弱拟杆菌），可恢复5-FU诱导的小肠损伤，并降低血浆中的皮质酮水平；⑤ 环丙沙星处理正常小鼠可增加皮质酮水平，而糖皮质激素受体拮抗剂处理无菌小鼠可恢复5-FU诱导的炎症反应。

Colonization by is crucial for acute inflammatory responses in murine small intestine via regulation of corticosterone production
06-23, doi: 10.1080/19490976.2020.1765946

【主编评语】肠道菌群失调与多种炎症疾病相关，但特定细菌分类群如何调控宿主对于刺激的炎症应答尚未明确。《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，利用5-氟脲嘧啶（5-FU）诱导小鼠的黏膜炎，发现小鼠的肠道菌群组成发生改变，表现为肠杆菌科的富集。在无菌小鼠及抗生素处理后的小鼠中，5-FU诱导的肠道炎症得到缓解，而在无菌小鼠中定殖大肠杆菌又可恢复5-FU诱导的小肠损伤。机制上，肠杆菌科的定殖可降低血浆中具有抗炎作用的皮质酮的水平，从而促进肠道中的炎症应答。（@szx）

肠道菌群影响克罗恩病的术后复发风险

Gut Microbes[IF:7.74]

① 纳入130名克罗恩病患者，在术后6、12、18个月收集粪便样本，通过内镜检查术后6、18个月的复发情况；② 基于不同菌科的富集情况，共鉴定出6种菌群聚类；③ 与维持缓解相关的菌群聚类中，毛螺菌科显著富集，且毛螺菌科OTU多样性显著高于其它菌群聚类；④ 毛螺菌科OTU多样性较高的患者的复发风险显著降低，且与菌群聚类无关；⑤ 与复发风险增加相关的菌群聚类中，肠杆菌科显著富集，且肠杆菌科OTU多样性显著高于其它菌群聚类。

Luminal microbiota related to Crohn's disease recurrence after surgery
06-21, doi: 10.1080/19490976.2020.1778262

【主编评语】《Gut Microbes》上发表的一项前瞻性队列研究结果，对130名术后克罗恩病患者进行1年半的监测，发现肠道菌群组成与术后复发风险相关，其中，毛螺菌科的富集与较低的术后复发风险相关，而肠杆菌科的富集与较高的术后复发风险相关。（@szx）

MHC-II如何调控宿主-菌群互作

PLoS Pathogens[IF:6.218]

① 树突细胞的MHC-II或可通过促进T细胞依赖性（TD）IgA应答或Th17细胞分泌IL-22，以增强肠道上皮与菌群之间的空间隔离；② 3型天然淋巴细胞（ILC3）的MHC-II可通过限制TD IgA应答，以增强宿主对共生致病菌的定殖抗性；③ 另外，ILC3的MHC-II可促进外周CD4 + T细胞对共生菌群的免疫耐受；④ MHC-II基因座上的等位基因多样性可通过影响抗共生菌群的IgA应答，影响宿主-菌群互作及菌群组成，从而驱动菌群依赖性的疾病表型。

How MHCII signaling promotes benign host-microbiota interactions
06-29, doi: 10.1371/journal.ppat.1008558

【主编评语】MHC-II表达于抗原呈递细胞表面，MHC-II介导的针对胃肠道菌群的免疫应答对宿主健康有着重要作用。《PLoS Pathogens》上发表的一篇观点，讨论了MHC-II促进宿主-菌群之间的良性互作的潜在机制。（@szx）

Nature子刊：hsRNA-seq揭示出脆弱拟杆菌在结肠不同空间的生理机能

Nature Microbiology[IF:15.54]

① 利用杂交选择RNA测序（hsRNA-Seq）对小鼠结肠腔、粘液或上皮组织分布的脆弱拟杆菌进行空间转录组分析；② 上皮附近，脆弱拟杆菌上调许多参与蛋白质合成的基因，表明栖息在黏膜的细菌代谢活跃；③ 与肠腔的细菌相比，粘液和组织中细菌的硫酸酯酶（BF3086）和糖基水解酶（BF3134）被高度诱导，这两个基因缺失会削弱脆弱拟杆菌将粘液作为碳源的体外生长以及在小鼠黏膜的定植；④ 脆弱拟杆菌基因中任一突变在与细菌竞争定植中均出现适应性缺陷。

Spatially distinct physiology of Bacteroides fragilis within the proximal colon of gnotobiotic mice
03-09, doi: 10.1038/s41564-020-0683-3

【主编评语】《Nature Microbiology》发表的文章，利用杂交选择RNA测序（hsRNA-seq）对分布在小鼠结肠腔、粘液或上皮组织的脆弱拟杆菌进行转录组分析，揭示出其在结肠不同空间的生物机能。同时，与传统RNA-seq相比，hsRNA-seq对粘液和组织的脆弱拟杆菌基因组的读写能力分别提高了48倍和154倍，可对不同生物地理位置进行高保真的比较。（@爱的抉择）

北京大学首钢医院：芽孢杆菌溶血素BL的抗肿瘤效应

Gut Microbes[IF:7.74]

① 对比分析结直肠癌患者与健康人的粪便菌群组成，发现芽孢杆菌属在健康人中富集，而在患者中减少；② 从健康人粪便中分离出Bacillus toyonensis BV-17，其培养上清可通过破坏肿瘤细胞膜，在体外快速杀伤多种肿瘤细胞系；③ 通过FPLC及质谱分析，鉴定出Bacillus toyonensis BV-17的抗癌效应因子——溶菌素BL（HBL）；④ 瘤内注射低剂量的HBL，可通过增加T细胞在肿瘤中的浸润，以抑制小鼠的肿瘤生长。

Hemolysin BL from novel Bacillus toyonensis BV-17 induces antitumor activity both in vitro and in vivo
07-03, doi: 10.1080/19490976.2020.1782158

【主编评语】许多细菌毒素可通过其细胞毒性及激活免疫系统的能力以发挥抗肿瘤作用。来自北京大学首钢医院的顾晋团队在《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，发现结直肠癌患者中的芽孢杆菌属丰度显著低于健康人，并鉴定出从健康人粪便中分离的芽孢杆菌属菌株——Bacillus toyonensis BV-17可分泌溶菌素BL，后者可在体外杀伤多种肿瘤细胞系，并在小鼠体内显著抑制肿瘤生长。（@szx）

Science子刊：细胞外基质凝胶可缓解食管炎症及化生

Science Advances[IF:13.116]

① 收集健康猪的食管粘膜细胞外基质（eECM），制备eECM凝胶；② eECM凝胶中保留了大量的基底膜及基质-细胞粘附蛋白，并可在体外及体内以浓度依赖性方式持久地粘附于食管粘膜；③ 8只BE狗随机分为2组，6只口服eECM凝胶+奥美拉唑，2只单独口服奥美拉唑，持续30天；④ eECM凝胶可显著缓解食管炎，并下调食管中浸润的TNF-α+ 细胞；⑤ eECM凝胶可将4只BE狗的化生鳞状上皮逆转为正常鳞状上皮，而对照组的BE狗无此变化。

Esophageal extracellular matrix hydrogel mitigates metaplastic change in a dog model of Barrett’s esophagus
07-01, doi: 10.1126/sciadv.aba4526

【主编评语】慢性炎症性胃反流可改变食管微环境，诱导上皮化生以导致癌前病变——巴雷特食管（BE）的发生。《Science Advances》上发表的一项最新研究，利用健康猪的食管制备粘膜细胞外基质凝胶，在BE狗模型中，口服细胞外基质凝胶+奥美拉唑可显著缓解炎症及炎性细胞浸润，并逆转食管鳞状上皮化生。（@szx）

口服壳聚糖微球可结合并清除幽门螺杆菌降低小鼠胃感染

Acta Biomaterialia[IF:7.242]

① 开发出不同型号（XL，120 µm和XS，40 µm）和乙酰化程度（6%和16%）的壳聚糖微球（ChMics），发现均可黏附人类和小鼠的适应性幽门螺杆菌菌株，并对人类胃细胞无细胞毒性；② XS型ChMics可进一步渗透到胃小凹内，可接触到深部附着的细菌；③ XL6和XS6型ChMic可穿透黏液层，将C57BL/6小鼠的幽门螺杆菌感染率降低88%；④ ChMics可显著降低小鼠胃内幽门螺杆菌感染，相比微球尺寸，壳聚糖乙酰化程度是影响幽门螺杆菌清除效率的主要因素。

Orally administrated chitosan microspheres bind Helicobacter pylori and decrease gastric infection in mice
07-01, doi: 10.1016/j.actbio.2020.06.035

【主编评语】《Acta Biomaterialia》发表的文章，发现口服壳聚糖微球可在胃内结合并清除幽门螺杆菌，降低小鼠胃感染，或可作为一种无抗生素治疗幽门螺杆菌的潜在方式。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，szx，楸楸，女巫，王文东

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